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导语
在有机合成化学领域，杂环化合物的高效构建一直是研究热点，其中1,3,5 - 三嗪作为一类富氮杂环化合物，因其独特的三角对称结构，在药物研发、生物活性分子设计及先进材料领域展现出不可替代的价值。因此，开发新颖高效的三取代1,3,5-三嗪合成方法，成为药物化学和合成化学领域的重要课题。
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（来源：Org. Lett.）
过去二十年来，构建1,3,5-三嗪骨架的环化策略取得了显著进展。从逆合成分析角度，这些方法可系统分为五种不同的环化模式：[2+2+2]、[3+2+1]、[3+3]、[4+2]和[5+1]环化反应。这一分类不仅反映了分子组装中的策略性断键思路，也为设计这类重要杂环化合物的合成路线提供了系统指导。然而，现有转化方法仍面临诸多实际挑战，包括步骤繁琐、反应条件苛刻、底物普适性有限以及反应效率欠佳等。
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（来源：Org. Lett.）
另外，与已广泛研究的偕二氟烯烃作为π- 偶联伙伴参与 [n+2] 环化模式不同，其作为C1合成子用于[n+1]环化模式的研究仍较为匮乏。现有[n+1]合成方法多依赖贵金属催化（如 Rh (III)），尚未有文献报道利用地球丰产的过渡金属（如 Fe、Cu、Ni）实现这一转化。
为解决这些局限性，近日，西北师范大学杜正银/傅颖课题组报道了一种经济高效的铁催化级联环化策略，利用易于获取的偕二氟烯烃作为多功能C1合成子，成功实现了三取代2 - 芳酰基 - 1,3,5 - 三嗪的高效合成，为这类重要杂环化合物的制备提供了全新思路。相关研究成果发表在Org. Lett.上 (DOI: org/10.1021/acs.orglett.5c02412) 。
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（来源：Org. Lett.）
前沿科研成果
为实现反应的高效进行，作者以4-(2,2 - 二氟乙烯基)-1,1'- 联苯（1a）与4 - 氯苯甲脒（2a）作为模型底物，对反应条件进行了系统优化。经过一系列优化，确定了最优反应条件为：1a与2a的摩尔比为1.0:3.0，Fe (OTf)₃作催化剂、10 mol% 2,2'- 联吡啶为配体、2.0当量Cs₂CO₃为碱，DMA作溶剂，在120°C、氧气氛围下反应12小时，以82%的收率得到3aa。
在最优反应条件下，作者首先对脒盐酸盐2的底物范围进行了系统考察。一系列在邻、间、对位带有不同取代基的芳基脒均能很好地参与反应，无论是供电子基团（如 - Me、-OMe、-Et）还是吸电子基团（如 - F、Cl、Br、-CF₃）均具有良好的耐受性，相应三嗪产物3ab-3am的分离产率为48%-84%。值得注意的是，邻位取代的底物反应活性有所降低，显示出空间位阻的不利影响；脂肪族脒（2q-2s）可生成产物3aq-3as，产率中等（50%-70%）；而杂芳基脒（如4-吡啶基、2-嘧啶基、2-噻唑基）在标准条件下反应性较差，仅能检测到痕量产物，表明杂芳基的电子效应对反应有重要影响。
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（来源：Org. Lett.）
随后，作者考察了偕二氟烯烃1的底物范围。在苯环的对位或间位带有供电子和吸电子基团的单取代和双取代偕二氟烯烃均表现出良好的兼容性。当偕二氟苯乙烯苯环上带有强吸电子基团（如4-CN）时，反应受到抑制，仅能观察到痕量产物（3na），可能是由于强吸电子效应的影响；带有烷基的偕二氟苯乙烯未能生成目标产物3sa和3ta，仅通过HRMS检测到相应的副产物3sa'和3ta'，这可能归因于烷基链的供电子效应导致的低活性及空间位阻。
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（来源：Org. Lett.）
为构建不对称 2,4,6 - 三取代 - 1,3,5 - 三嗪，作者利用不同脒参与反应成功合成了不对称三嗪4a（72%产率），但在探索普适性时，结果并不理想。这些结果表明该反应体系在使用不同反应物时复杂而有趣。此外，为了验证该方法的实用性，进行了放大实验，以66%产率分离得到3aa。
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（来源：Org. Lett.）
为探究氟在该反应中的影响，作者利用偕二溴烯烃和偕二氯烯烃代替偕二氟烯烃在标准反应条件下与4-氯苯甲脒进行反应。结果显示没有得到目标产物3ba，表明氟取代基在该反应起到了关键作用。为进一步探究反应机理，作者开展了一系列控制实验。当向反应体系中分别加入3和10当量的2,6 - 叔丁基 - 4 - 甲基苯酚（BHT）时，3aa的分离产率分别降至45%和23%，且通过HRMS检测到自由基加合物，表明反应并非完全通过自由基机理进行。在氩气氛围而非空气下进行反应时，80%的产物为3aa'，仅检测到痕量3aa，表明氧气在反应中起关键作用。利用H₂¹⁸O进行的同位素标记实验表明，水可参与从苄基三嗪到酰基三嗪的最终氧化过程，但过量水会显著抑制反应。此外，将 3aa'在标准条件下反应12小时，99%可转化为目标产物3aa，而在氩气氛围下反应效率显著降低，且在无铁盐存在时产率为21%，这些结果表明3aa'是反应中的关键稳定中间体，铁盐可高效催化3aa'氧化生成3aa。
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（来源：Org. Lett.）
基于上述实验结果，作者提出了两种可能的反应机理（路径A和路径B）。在路径A中，2a首先失去一个电子和H⁺生成氮自由基中间体Int-2，Fe (III)获得一个电子生成Fe (II)；随后Fe (II) 通过单电子氧化被偕二氟烯烃1a重新氧化为Fe (III)，形成自由基阴离子Int-3，后者脱去氟负离子转化为氟烯基自由基中间体Int-4；Int-4与Int-2交叉偶联生成Int-5，Int-5与2a缩合脱去HF生成Int-6；Int-6分子内环化生成3aa'，最终通过铁催化氧化得到产物3aa。在路径B中，在Cs₂CO₃作用下，偕二氟烯烃1a经历脱氟化氢生成Int-7；同时，两分子2a消释放一分子氨气生成双胍中间体Int-8；在铁和碱存在下，Int-7与Int-8反应生成Int-9，Int-9进一步分子内环化生成Int-10；最后Int-10通过互变异构和催化氧化得到3aa。
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（来源：Org. Lett.）
总结
西北师范大学杜正银/傅颖课题组开发的铁催化体系，通过偕二氟烯烃与脒盐酸盐的两组分、三分子级联环化反应，实现了三取代1,3,5-三嗪的步骤经济性组装，为这类重要杂环化合物的合成提供了直接途径。该策略成功利用C-F键断裂实现了C-O/C-N键的形成，反应条件温和，对多种底物和官能团具有优异的耐受性。这项研究不仅丰富了偕二氟烯烃作为C1合成子的应用，拓展了铁催化在杂环合成中的应用范围，还为1,3,5-三嗪衍生物的高效制备提供了新方法，有望在药物研发、材料科学等领域发挥重要作用。
该研究得到了国家自然科学基金（22461037, 22161041）的资助。
论文信息
Yang Feng, Xiang He, Yanpeng Zhang, Xiangxiang Yan, Ying Fu* and Zhengyin Du*, gem-Difluoroalkenes as C1 Building Blocks: Iron-Catalyzed Synthesis of Trisubstituted 2-Aroyl-1,3,5-Triazines, Org. Lett. 2025, DOI: 10.1021/acs.orglett.5c02412.